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    Nature实锤:睡眠被打断,易引发中风和心血管??!

     

    碎片化睡眠会导致动脉粥样硬化更重?...



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    谷 君 说

    睡眠问题将会引发许多健康风险,这是医学和科学界公认的观点。同时,碎片化睡眠,或导致动脉粥样硬化更重。
    Nature实锤:睡眠被打断,易引发中风和心血管??!
    文/towersimper


    睡眠问题将会引发许多健康风险,这是医学和科学界公认的观点。但有两个比较重要的问题,一直以来都没有得到很好的解释:

    1. 通过观察实验,可以知道睡眠不足会增加动脉栓塞的风险,但其中的作用机理一直不明确;2. 睡眠不足有多种情况,比如睡眠时长少(每天睡5小时)、睡眠不连续(值夜班打盹被叫多次醒)、睡眠治疗不高(多梦)等等。哪些情况下对于健康造成的危害比较大?

    如今,一项针对小鼠的研究,揭示了睡眠不足导致动脉栓塞的机理,并且指出“被打断的、不连续的睡眠”(碎片化睡眠)可能具有较强的危害。

    相关研究结果于2019年2月13日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Sleep modulates haematopoiesis and protects against atherosclerosis”。

    碎片化睡眠,动脉粥样硬化更重
    在许多心血管疾病中,脂肪沉积物堆积在动脉壁上,导致动脉粥样硬化,并且可能导致血管破裂,从而引起中风或心脏病发作。而免疫细胞---特别是称为单核细胞的白细胞,它们涌向这些沉积物破坏血管的地方,并产生能够导致动脉斑块生长的细胞。

    科学家们已知睡眠与心脏病之间存在关联性。为了进一步追踪睡眠与动脉粥样硬化之间的关系,哈佛医学院免疫学家Filip Swirski及其团队想要探索睡眠是否在某种程度上触发一种导致这种危险的脂肪沉积物堆积的免疫过程。

    Swirski团队选择了了遗传上容易产生动脉斑块的小鼠进行相关研究。为了扰乱睡眠,他们将一只小鼠放在笼子里,在小鼠正常休息的12小时内,一根金属棒会在地板上周期性地滑动。这只小鼠每隔2分钟就会感觉到这根移动的金属棒的轻轻推动,然后醒来跳过它。

    虽然这听起来很悲惨,但是Swirski指出这是最不具压力的睡眠干扰技术之一。他认为实验中的这种设置“类似于因房子里有一个小宝宝而不断醒来”。(还有一些方法比如当小鼠打盹时,把它们扔进水里。)

    相比于睡眠未受干扰的小鼠,睡眠受到干扰的小鼠的主动脉(右图)堆积着更多的动脉斑块。

    图片来自Nature, doi:10.1038/s41586-019-0948-2。

    与睡得很香的小鼠相比,在12周内经历了这种碎片化睡眠(fragmented sleep,在这里指的是,小鼠每隔2分钟就因受到移动的金属棒的干扰醒过来,因此它的睡眠时间不是连续的,也就是碎片化的)的小鼠具有更大的动脉斑块,且在血液中具有更高的两种白细胞---单核细胞和中性粒细胞---水平。

    下视丘分泌素有望治疗动脉粥样硬化?


    这些研究人员发现这些过量的免疫细胞是由骨髓中的干细胞产生的,但是他们并不知道是什么让这些干细胞如此活跃。

    因此,Swirski团队研究了下丘脑,这是大脑中参与调节清醒状态(wakefulness)的区域。在长期睡眠不足的小鼠的大脑中,下丘脑产生的一种称为下视丘分泌素(hypocretin,也称作orexin,即食欲素)的信号分子减少了。

    早在1998年,人们就已发现下视丘分泌素是一种刺激食欲的蛋白。此外,下视丘分泌素也促进清醒状态,而嗜睡症患者的大脑缺乏产生这种信号分子的神经元。

    Swirski团队发现在遗传上无法产生下视丘分泌素的小鼠也在它们的血液中含有更多的免疫细胞,这表明这种蛋白可能是一种抑制免疫细胞产生的重要物质。

    通过进一步研究,研究人员发现,下视丘分泌素通过一种名为CSF1的信号传导蛋白,控制血细胞(包括免疫细胞)的生成。睡眠中断引起的下视丘分泌素水平下降促进了CSF-1产生,而这接着增加了单核细胞的产生,这些单核细胞最终进入血液中,进一步导致动脉阻塞,从而促进了动脉粥样硬化产生。
    睡眠碎片化加快动脉粥样硬化产生,
    图片来自Nature, doi:10.1038/s41586-019-0948-2
    为什么身体会存在这种大脑-骨髓信号沟通呢?Swirski猜测产生免疫细胞消耗能量,在醒着的时候,动物需要能量用于其他活动。因此,下视丘分泌素除了促进清醒状态之外,还告诉骨髓细胞:“坚持一下,我们正在忙于其他的事情?!钡毙∈蠓锤幢换叫咽?,这些产生下视丘分泌素的神经元加班加点工作直到超负荷为止。

    既往安眠药的安全性,需要重新审视


    在上述研究中,Swirski团队还发现,人们能够通过给这些小鼠注射额外的下视丘分泌素来阻止睡眠不足对动脉斑块的不良影响。

    尽管这一研究的对象只是小鼠,没有涉及到人类,但美国哥伦比亚大学的两位医生发表评论文章称,这项新的研究非常有可能表明了,阻断下视丘分泌素受体的药物---比如2014年被美国食品药物管理局(FDA)批准用于治疗失眠的苏沃雷生(suvorexant)---可能会增加患上心血管疾病的风险。

    以色列理工大学神经科学家Asya Rolls(未参与这项研究)在谈及这项研究时,说道,“他们建立的这种关联性是非常令人印象深刻的?!辈还?,她指出目前还不能确保同样的情形也在人体中发生,而且很难对小鼠睡眠和人类睡眠进行比较。

    不过,她猜测Swirski团队发现的这种信号通路“影响的远不止动脉粥样硬化”。比如,之前的研究已表明睡眠碎片化能够促进肿瘤产生。

    或许这一机理在将来能够解释更多疾病和碎片化睡眠之间的关系。

    参考文献:

    1.New Appetite-Boosting Peptides Discovered in Rats

    https://www.sciencemag.org/news/1998/02/new-appetite-boosting-peptides-discovered-rats

    2.Wake Up Call for Narcoleptics

    https://www.sciencemag.org/news/2000/08/wake-call-narcoleptics

    3.Poor sleep could clog your arteries. A mouse study shows how that might happen

    https://www.sciencemag.org/news/2019/02/poor-sleep-could-clog-your-arteries-mouse-study-shows-how-might-happen

    4.Fernando Domínguez, Valentín Fuster, Juan Miguel Fernández-Alvira, Leticia Fernández-Friera, Beatriz López-Melgar, Ruth Blanco-Rojo, Antonio Fernández-Ortiz, Pablo García-Pavía, Javier Sanz, José M. Mendiguren, Borja Iba?ez, Héctor Bueno, Enrique Lara-Pezzi and José M. Ordovás. Association of Sleep Duration and Quality With Subclinical Atherosclerosis. Journal of the American College of Cardiology, January 2019, 73(2), doi:10.1016/j.jacc.2018.10.060.

    5.Cameron S. McAlpine et al. Sleep modulates haematopoiesis and protects against atherosclerosis. Nature, published online: 13 February 2019, doi:10.1038/s41586-019-0948-2.

    6.Alan Tall, Sanja Jelic. How broken sleep promotes cardiovascular disease. Nature, 13 February 2019, doi:10.1038/d41586-019-00393-6.

    https://www.nature.com/articles/d41586-019-00393-6

    7. Study helps solve mystery of how sleep protects against heart disease

    https://medicalxpress.com/news/2019-02-mystery-heart-disease.html
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