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    一篇中国学者的《新英格兰医学杂志》文章是怎样炼成的?

     

    这是一篇讲述中国学者如何克服困难,将原创研究推上世界知名学术媒体舞台的文章。...



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    这是一篇讲述中国学者如何克服困难,
    将原创研究推上世界知名学术舞台的文章。


    2018年初,《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表了复旦大学附属华山医院、国家老年疾病临床医学研究中心(华山)徐文东团队“健侧颈7移位术治疗中枢损伤后上肢痉挛瘫的临床试验”。

    这项研究是一项手术新技术的临床试验,是完全中国原创的全新治疗策略,一经发表便在学术界和患者中引起了巨大反响。该文被NEJM编辑部评为“《新英格兰医学杂志》2018年最受瞩目论著”之一。

    这篇论文诞生的背后有哪些故事?我们邀请徐文东教授分享文章的整个投稿过程。


    数十年磨一剑
    20世纪80年代,华山医院顾玉东院士经过对1000多例臂丛损伤患者的总结发现,臂丛五根神经中最中间的颈7神经根单纯切断,不会造成永久损害?;诖?,他首创了健侧颈7神经移位治疗臂丛神经损伤。这一成果曾获国家技术发明二等奖,现已在全世界广泛应用。
    (顾玉东院士)
    从2001年开始,顾玉东院士安排徐文东教授对“健侧颈7神经移位”手术进行深入研究。经过细致的长期观察,发现这一“左右转位”的手术后,存在特殊的临床现象,即瘫痪手的运动、感觉恢复规律不同。抓住这一极易被忽略的特殊临床现象,团队历时5年经过一系列的基础和临床研究,发现双侧上肢的感觉信号可以同时汇聚于一侧大脑半球,而一侧大脑也可以控制双上肢的运动。由此,提出关于大脑功能重塑领域的全新理念,即一侧大脑半球可以同时支配双侧上肢。
    (徐文东教授)


    基于以上研究结果,团队提出了治疗脑卒中、脑瘫等中枢损伤后偏瘫后遗症的全新策略:即通过将外周神经进行左右交叉移位手术,在外周搭建一条连接卒中后瘫痪肢体和同侧健康大脑半球的“直接通道”,避开损伤半球,促使健康半球发生脑功能重塑,实现一侧大脑控制双侧肢体。
    (图片来源于网络)


    从2006年开始,研究团队进行了非常详尽的动物实验,从行为学、电生理、功能影像、免疫组化等各方面论证此科学假设,并在2008年首次应用于患者,取得了非常显著的效果。


    投稿初尝试
    NEJM作为全世界最受认可、引领创新、提倡新方法的权威杂志。徐文东教授团队将这五年多的工作,从前期动物实验验证,到初步临床应用(临床小样本验证)的整个过程撰写成文,作为由基础转化到临床的成功应用实践,于2013年3月14日第一次向NEJM投稿。

    投稿后,文章很快就送了外审。随后,杂志社还通过其他方式了解了作者及所在单位科室的背景和学术专长。两个多月后,团队收到了审稿意见。经过近两个月的仔细推敲修改后,一份64页的point-to-point返修信以及重新修改过的文章,在2013年7月24号寄回到NEJM。

    “接下来的日子里,我们紧张地看到文章状态不断在变,推测可能编辑们的意见大概不统一?!毙煳亩淌诨匾?,等了近三个月,终于,还是收到来自杂志社主编的拒稿信?!翱吹骄芨逍盼曳浅>谏?。但是,这封拒稿信不同寻常,主编在信最后专门写道:虽然我们认为这项研究十分有趣并且很有前景,但是很抱歉……请将来再次投稿的时候仍然考虑我们期刊。我们对患者随机化、对照、盲法评价的2期临床试验很感兴趣?!毙煳亩?。

    此时,团队面临一个巨大的抉择:是放弃,改投其他杂志?还是坚持下去,进一步开展临床研究?

    抱着力争在全世界知名学术杂志推广“中国原创”的信念和“失败了也是学习”的平常心,徐文东教授毅然选择再花5年时间,用最为客观、严苛的随机对照试验(RCT)研究,证明手术的有效性。


    绝地归来终获成功
    外科的RCT研究是非常艰巨的挑战。如何做到随机、对照和盲法,非??佳樯杓普叩墓α?。徐文东团队一边摸索学习,一边在其他领域发表多篇相关文章,并开展了全国学习班推广。所有的努力在后来的投稿过程中都起到了很好的铺垫作用。

    经过近3年的充分准备和辛苦工作,RCT研究终于完成。然而把海量的数据在正文用2700字以内的篇幅清晰表达,也是巨大的考验。2016年11月28日,论文再次投稿。
    (图片来源于网络)


    时隔三年多,NEJM还记得它的承诺。文章很快送了外审。2017年2月21日,徐教授收到了NEJM的第一次修回通知。从这天开始,这篇文章共经历了三次大修,数十次小修。仅三次大修,回复信件总量就达341页,共计61958字。有了第一次投稿被拒的经历,知道NEJM发出修回通知并不代表稿件会被接受,所以修稿的半年里,团队成员基本都是白天忙完手术门诊,晚上一起挑灯夜战,每一个字、每个语气都再三斟酌地修改。三次修回通过之后,由统计学家对统计结果进行评判,在最后这一关也有20%的文章失败。

    经过漫长等待,在2017年8月3日凌晨,徐文东教授终于收到NEJM的接收信!


    NEJM的严谨和智慧
    在整个过程中,NEJM的严谨和智慧随处可见。第一次修回时,编辑第一条意见就是:这个试验分组少了一组,即单纯切断瘫痪侧的颈七神经,而不进行移位手术的。

    “我当时给NEJM的回复是‘早在1997年,华山医院手外科就开展了单纯切断颈八神经治疗脑瘫痉挛手的探索,但结果是术后一月即失去疗效,回到术前水平。所以顾院士1998年在《中华手外科杂志》发表文章,废弃了这一手术。遵循伦理的最高原则,我们不设这一对照组?!毙旖淌谒?,“编辑部最终认可了。由此可见,NEJM鼓励创新,不墨守成规?!?br />
    另一方面,NEJM也极为严谨。为了验证试验的可靠性,第一次修回后,NEJM副主编Gary Wong教授2017年5月12日专程飞行突击检查,考察试验原始资料、参与试验的患者,以及手术的应用情况现场,亲自体检术后患者,与患者面对面访谈,了解手术的真实效果。第二次修回后,负责文章的Ropper教授对文章做了很大改动,力争以更科学、更能被理解的语言表达出来,让更多的人能看懂、受惠。对一个句子、一个词要讨论好几回,让文字既符合专业,又能被普通读者看懂。Ropper教授近乎苛刻的严谨,给徐教授留下深刻印象。


    结局,更是新的开始
    临床研究在我国开展得较晚,但中国医生和科研人员的聪慧、勤劳和传承,不断地让世界刮目相看。徐文东教授团队的研究从基础转化应用于临床,实现临床推广,最终又指引基础研究方向,可以作为转化医学和临床科研的典型进行推广,希望对广大同道们有所帮助。
    (图片来源于网络)


    科学研究从不会一帆风顺,坚持走正确的道路,一定会拨云见日。正如徐文东教授的科研成果,通过举办国际性学习班、开展多中心研究、成立专病联盟、吸纳外国进修医生等方式,已在全世界范围推广,造福更多患者。(本报记者胡彬 特约记者刘燕整理)

    编辑制作:夏海波
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